Multıple skleroz hastalığının tedavisine yönelik yeni önder bileşiklerin geliştirilmesi

Abstract

Bu tez kapsamında, in silico ortamda yapılan çalışmalar vasıtasıyla Multiple Skleroz hastalığının tedavisine yönelik yeni bir ilaç önder bileşiğinin geliştirilmesi hedeflenmiştir. Bu doğrultuda; PharmaGist web aracı kullanılarak, sfingozin-1-fosfat reseptörü 1 (S1P1) ve siklofilin D (CyPD) hedef proteinlerinin inhibitörleriyle farmakofor analizi yapılıp hipotezler geliştirilmiştir. PharmaGist'ten elde edilen en uygun farmakofor modelleri temel alınarak ZINCPharmer veri tabanı üzerinden 160 adet inhibitör ligand molekül elde edilmiştir. Daha sonra, bu moleküllerin in silico ortamda ADME/Tox (Absorbsiyon, Dağılım, Metabolizma, İtrah, Toksisite) özellikleri incelenmiş ve ligand sayısı 14'e düşürülmüştür. AutoDock Vina programı vasıtasıyla, S1P1 ve CyPD reseptörleri ile 14 adet ligand molekülün moleküler kenetleme işlemi yapılarak bağlanma afiniteleri ve bağlanma profilleri belirlenmiştir. Tün analiz sonuçlarının değerlendirilmesiyle ZINC00390492 bileşiği çoklu hedefe yönelik ilaç aday molekülü olarak seçilmiştir. ZINC00390492 bileşiğinin S1P1 ve CyPD reseptörleri üzerindeki inhibitör özelliği sayesinde Multipl Skleroz için yeni bir ilaç önder bileşiği olabileceği hesaplamalı olarak gösterilmiştir.

Within the scope of this thesis, it is aimed to develop a new drug leader compound for the treatment of Multiple Sclerosis through studies carried out in silico. In this direction; pharmacophore analysis was performed with inhibitors of sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1P1) and cyclophilin D (CyPD) target proteins and hypotheses were developed by using PharmaGist web tool. Based on optimal pharmacophore models from PharmaGist, 160 inhibitory ligand molecules were obtained from the ZINCPharmer database. Then, The ADME/Tox (Absorption, Distrubution, Metabolism, Excretion, Toxicology) properties were investigated on in silico environment and the number of ligand was decreased to 14. The binding affinities and binding profiles of 14 ligand molecules with S1P1 and CyPD receptors were determined by means of AutoDock Vina program. ZINC00390492 molecule was selected as a multi-taget drug candidate molecule by the consideration of the whole analysis results. It has been computationally demonstrated that he campound ZINC00390492 can be a new drug lead compound for the Multiple Sclerosis due to its modulatory property on S1P1 and CyPD receptors.